Technologies

Un projet de recherche sur la signature isotopique unique des médicaments

Écrit par © Filactu le . Rubrique: Technologies

Parmi les 11 projets de recherche financés cette année par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) l’un concerne directement la lutte anti contrefaçon des médicaments.

Le projet intitulé « Profil isotopique des médicaments ; une empreinte unique » est proposé par Pierrick NUN et Christine HERRENKNECHT, de l’Université de Nantes et bénéficie d’un financement de 215 000 €.

Cette recherche est motivée par le fait que « les techniques actuelles de contrôle de la qualité des principes actifs sont principalement basées sur l’établissement du profil des impuretés. Cependant, les méthodes analytiques utilisées aujourd’hui dans la lutte contre la contrefaçon n’utilisent jamais la molécule active en tant que telle pour caractériser l’origine des principes actifs, et ne peuvent donc pas permettre de lutter contre toutes les formes de contrefaçon, ni contre un non-respect des procédés d’obtention des matières premières entrant dans la composition d’un médicament.

C’est notamment le cas lors de l’utilisation d’une matière première d’origine synthétique en remplacement d’un produit d’origine naturelle ou d’une autre origine géographique que celle indiquée dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché (CTD), de l’utilisation d’un autre procédé d’obtention que celui qui est breveté ou décrit dans le CTD… »

Objectifs principaux du projet
« L’objectif du projet est de montrer qu’une molécule a une empreinte isotopique qui caractérise son origine, son procédé d’obtention (voies de synthèse et réactifs utilisés pour sa synthèse), les purifications effectuées... La mesure de cette empreinte sera réalisée par une technique innovante et développée au sein du laboratoire CEISAM, la RMN isotopique quantitative du 13C (iqRMN). Le ratio 13C/12C, mesuré pour chaque carbone constitutif de la molécule avec une extrême précision (‰) permet d’accéder au profil isotopique de la molécule, ce qui lui confère une « empreinte » isotopique caractéristique.

Divers échantillons de Diclofénac et de Furosémide seront analysés pour démontrer que l’empreinte isotopique permet de discriminer le « passé » de chaque molécule, en fonction du fabricant, de l’origine géographique des fournisseurs de matières premières, des voies d’obtention... L’objectif final est de comprendre et d’associer les fractionnements isotopiques observés avec les diverses réactions chimiques utilisées lors de la synthèse de ces molécules, ce qui permettra de relier les différents profils isotopiques obtenus avec une modification des voies d’obtention des matières premières et des produits finis. »

Résultats attendus
Les chercheurs s’attendent, « dans un premier temps, à pouvoir discriminer les différents échantillons de Diclofénac et de Furosémide en fonction de leur profil isotopique. Certains sites (carbones) s’avèreront caractéristiques du fabricant, de son origine, des réactifs utilisés. La comparaison avec les profils d’impuretés obtenus en HPLC ou GC devrait permettre de démontrer la supériorité de la mesure isotopique par iqRMN et donc de son intérêt dans la mise en évidence de certains cas de fraude pouvant entrainer des différences de biodisponibilité, de toxicité ou d’efficacité.

Cette mesure se fera par RMN quantitative du carbone, de manière classique ou en utilisant une séquence d’impulsion de type INEPT mono ou bidimensionnelle. La synthèse de ces deux molécules cibles au laboratoire, via différentes voies réactionnelles et en utilisant différentes sources de réactifs, sera suivie en mesurant à chaque étape le profil isotopique des intermédiaires obtenus. Cela permettra de comprendre le fractionnement isotopique associé à chaque réaction et donc d’associer des valeurs de déviations isotopiques mesurées sur la molécule active avec la voie de synthèse utilisée et les réactifs, et donc de déceler ainsi d’éventuelles fraudes pour lesquelles le profil d’impureté, ou les autres méthodes d’analyse classiquement utilisées ne seraient pas pertinentes. Si la mesure du profil isotopique s’avère en effet complémentaire au profil d’impuretés obtenu en chromatographie, cette mesure pourrait devenir un outil recommandé pour caractériser parfaitement un composé pharmaceutique, le matériel et les compétences requises à sa mise en œuvre étant présents dans la grande majorité des plateformes analytiques. »

L’ANSN soutient la recherche académique
Depuis 2012, l’ANSM lance chaque année un appel à projets pour mobiliser la recherche académique indépendante de l’industrie sur la sécurité d’emploi des produits de santé. Cette année, sur 74 projets reçus, 11 projets ont été retenus pour un soutien total de 2,5 millions d’euros. Les conventions seront finalisées avant la fin de l’année et les projets retenus commenceront début 2015.

Les dossiers de candidature émanent de jeunes chercheurs issus d’organismes publics de recherche (université, INSERM, autres EPIC,….), d’organismes de recherche privés à but non lucratif (fondations ...) et d’établissements de santé. Aucune participation, directe ou indirecte, de structure à but lucratif développant, produisant, commercialisant ou exploitant des produits de santé n’a été acceptée.