De la situation préoccupante du contrôle des matières premières importées dans l'industrie pharmaceutique

Écrit par © Filactu le . Rubrique: Contrefaçon

logo-SECFLa Société des Experts Chimistes de France (SECF) a organisé, le 14 novembre dernier, « une matinale » consacrée au « contrôle des matières premières dans l’industrie pharmaceutique » qui sont désormais  « fabriquées à plus de 60 % dans les pays émergents ». Grâce à l’amabilité de la SECF, nous publions ci-dessous, le compte rendu des trois interventions de cette matinale.

La majeure partie des matières premières utilisées par l’industrie pharmaceutique est maintenant importée de pays situés en dehors de l’UE, essentiellement d’Inde et de Chine. Cette situation est génératrice de risques multiples au niveau de la qualité des substances actives et des excipients. Ils peuvent être dus aux comportements de certains fabricants ou intermédiaires peu scrupuleux qui, pour accroître leur marge, n’hésitent pas à s’affranchir de certaines contraintes ou même à introduire des produits frauduleux ou contrefaisants.

L’objectif de cette Matinale était de faire le point de la situation de ce sujet de préoccupation très actuel et des évolutions en cours, en prenant bien en compte tous les aspects scientifiques, réglementaires et commerciaux et économiques.

Les points suivants ont ainsi été successivement présentés :
- La situation réglementaire, par le Professeur Pierre-Antoine Bonnet, Professeur de chimie organique à l’Université de Montpellier 1 et Membre titulaire de l’Académie Nationale de Pharmacie.
- L’Assurance Qualité et la maîtrise des approvisionnements, par le Docteur Alain Bécart, Directeur des Audit Qualité des Tiers, du secteur Affaires industrielles de la Société Sanofi.
- Les méthodes et techniques analytiques de contrôle, par le Docteur Enrique Lazaro Diz, de la Société BWTEK/Opton Laser International.


Pierre-Antoine Bonnet : un taux record de non-conformités
Les réglementations sont en constante évolution et les organismes qui les produisent et/ou qui sont chargés de vérifier leur application, sont multiples. On peut ainsi citer :

  • Pour la France : Le ministère de la Santé avec le Code de la Santé Publique (CSP), l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), l’Académie Nationale de Pharmacie ;
  • Pour l’Europe : la Commission de l’UE et le Conseil de l’Europe
  • Pour l’International : l’ « International Conference of Harmonisation » (ICH), la FDA...

Le premier acte de la chaîne de fabrication du médicament concerne le contrôle des matières premières. Cela inclut le conditionnement et la distribution, en particulier pour les matières premières à usage pharmaceutiques (MPUP) fabriquées en dehors de l’UE. L’ANSM à la charge des inspections en France, mais aussi en des pays tiers pour le compte des autres Agences de l’UE. Ces inspections ont pour but de déceler des non-conformités soit au niveau de la substance active, soit à celui de la fabrication.
Un rapport de l’Inspection Générale des Affaires Sociales (IGAS) dénonçait en 2012 les risques dus à l’inspection de MPUP provenant d’Asie. Outre les difficultés rencontrées pour procéder à des inspections sur sites, celles qui sont faites révèlent de sérieuses lacunes et même des fraudes, ainsi que de nombreux sites qui fonctionnent sans autorisation.

Pour faire face à ces problèmes, les réglementations sont en évolution permanente. Après un bref rappel historique sur les grands corpus réglementaires, le Professeur Bonnet a présenté les nouvelles orientations et les stratégies en la matière. Il a plus particulièrement insisté sur celles qui concernent les impuretés génotoxiques dans les médicaments, les résidus de métaux (issus des catalyseurs de la synthèse), et la toxicité d’autres éléments présents. Les études conduites par l’ICH au niveau mondial et au niveau de l’Europe par la Direction Européenne de la Qualité des Médicaments et soins de santé (EDQM) et par l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) visent à établir un guide unique de réglementations pour chaque grand secteur de production de MPUP ou de médicaments, ainsi qu’un certificat de conformité aux monographies de la pharmacopée européenne : le CEP, qui peut être utilisé par les fabricants dans leurs dossiers d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament (AMM). Plusieurs exemples ont été présentés en détail.

Le professeur Bonnet a ensuite présenté avec insistance les risques dus à la falsification des substances actives, accrus par la mondialisation. Il a cité un article paru dans le Quotidien du médecin en mars 2013 : « La mondialisation de l’industrie chimique n’épargne pas le médicament : les matières premières à usage pharmaceutique sont désormais fabriquées à plus de 60 % dans les pays émergents, Chine en tête. Éparpillées sur la planète, très difficiles à contrôler, toutes les usines n’offrent pas les niveaux de qualité et de sécurité requis. L’an dernier, les 32 inspections sur sites (volontaires) réalisées par l’Europe ont ainsi relevé un taux record de non-conformités de 41%. En France, les laboratoires pharmaceutiques poussent aussi loin que possible la rigueur de leurs contrôles et réclament à Paris et à Bruxelles des procédures garantissant la traçabilité des principes actifs. »

Les graves conséquences enregistrées aux USA en 2008 par la présence d’un contaminant dans de l’héparine importée de Chine constituent aujourd’hui un exemple très illustratif des risques dus à une falsification. Cette alerte a déclenché un certain nombre de travaux menés par l’OMS ;    les    organismes    européens    et l’Académie nationale de Pharmacie ; ils ont conduit    à    une    réactualisation    des monographies et standards de l’héparine par l’EDQM et à un guide à l’usage de l’industrie publié par l’ANSM (publié le 15/07/2014).
La    directive    Européenne    2011/62/UE (Ordonnance du 19/12/2012) durcit les obligations pour les matières premières au niveau des fabricants, distributeurs et importateurs et de l’ANSM. Une lutte globale et efficace contre de tels risques implique :

  • une forte coopération internationale au niveau européen et mondial, pour les aspects réglementaires et législatifs (i.e. la Convention MEDICRIME adoptée en 2010 par le Conseil de l’Europe) ;
  • la mise en commun de bases de données ;
  • et la création de réseaux tels que le réseau des OMCL créé par le Conseil de l’Europe et associant les laboratoires officiels de contrôle des médicaments pour promouvoir et coordonner les travaux dans ce domaine.


Alain Bécart : de la nécessité de sécuriser les approvisionnements
Alain Bécart s’est attaché à montrer comment les dispositions réglementaires énoncées par P-A Bonnet étaient mises en œuvre dans l’Industrie. Il a tout d’abord rappelé ce que l’on entend par « Matières premières utilisées en pharmacie », leurs origines variées ainsi que leurs rôles respectifs dans l’élaboration du médicament.
Ces MPUP doivent être soumises aux méthodes d’analyse conformes aux normes des pharmacopées ; La liste de ces méthodes a été présentée en détail.
A. Bécart a insisté sur deux points essentiels :
•    L’analyse par le Contrôle Qualité à réception n’a aucune valeur s’il n’y a pas la garantie que la matière a été fabriquée selon des normes de qualité acceptées et vérifiées ;
•    La conformité d’une matière à la Pharmacopée, revendiquée par le fournisseur, n’existe que si:

  • les méthodes utilisées sont validées ;
  • l’ensemble des prescriptions générales de la pharmacopée sont respectées ;
  • la matière a été fabriquée dans des conditions maîtrisées selon un référentiel qualité accepté ;
  • le fournisseur s’engage à informer ses clients en cas de changement important ou de déviation aux règles définies.

C’est le rôle du système de l’Assurance Qualité et du Contrôle Qualité que de vérifier tous ces points. Le cas de l’héparine dont avait parlé le Prof. Bonnet, a été analysé en détail, de même que les réponses qui ont été apportées après l’alerte de 2008 au niveau des méthodes analytiques et de l’Assurance Qualité pour la traçabilité.
Alain Bécart a conclu en faisant passer un certain nombre de messages forts issus de son expérience de responsable industriel :

  • Apporter beaucoup de soin et d’attention à l’échantillonnage, la première étape du contrôle ;
  • Disposer de méthodes analytiques validées, mises en application par un personnel bien formé disposant d’un équipement maîtrisé intégrant les soucis de traçabilité ;
  • Sécuriser les approvisionnements par une évaluation et une parfaite connaissance des fabricants de matières premières et de la chaîne d’approvisionnement ;
  • Établir de vraies relations de partenariat avec les fabricants de matières premières, condition essentielle pour la maîtrise de toute la chaîne de fabrication.
  • Participer aux travaux des organismes nationaux et internationaux pour améliorer les techniques analytiques et faire évoluer la réglementation en vue d’une amélioration des niveaux de sécurité de produits de plus en plus complexes et de plus en plus soumis aux risques liés à la mondialisation.

 

Enrique Lazaro Diz : des moyens d’analyse de plus en plus performants
Cette intervention a été focalisée sur la spectrométrie Raman, actuellement en fort développement pour de nombreuses applications analytiques et qui se révèle particulièrement adaptée aux préoccupations de l’industrie pharmaceutique.
Après un rappel très didactique sur l’origine de la diffusion Raman et de ses caractéristiques fondamentales, Enrique Lazaro Diz a insisté sur les progrès considérables enregistrés ces dernières années. L’introduction de composants clés que sont les lasers stabilisés, les détecteurs CDD refroidis, les systèmes bloquant la diffusion Rayleigh et enfin les logiciels d’acquisition, d’interprétation des spectres et de « reporting », sont à l’origine d’une évolution spectaculaire des performances, de la fiabilité et de la taille des équipements dont beaucoup sont aujourd’hui portables.

Ce brillant plaidoyer pour la spectroscopie Raman, n’est cependant pas exempt de quelques limitations. L’orateur a ainsi dressé un tableau situant cette technique par rapport aux spectroscopies Proche IR et Moyen IR, en précisant les spécificités de chacune de ces techniques et en faisant apparaître leur complémentarité.

Quelles applications de la spectroscopie Raman dans l’Industrie pharmaceutique ?

  • en premier lieu, le contrôle des matières premières reçues sur les sites de production, en particulier lorsqu’elles proviennent de pays situés en dehors de l’UE. L’inspection se fait directement au travers des emballages transparents (sachets polyéthylène ou polypropylène, gélules, bouteilles en verre, téflon, ou polystyrène) donnant ainsi accès au contenu « moléculaire » ;
  • ensuite, lors de la fabrication, la spectroscopie Raman permet de suivre les transformations polymorphiques d’une matière active ou d’un excipient (TiO2 par exemple) ;
  • enfin, elle permet l’identification rapide des anomalies, contrefaçons et fraudes en général, sur le terrain (en entrepôt par exemple). Les équipements portables, manipulables par du personnel non spécialisé, comme ceux développés par la Société BWTEK, sont particulièrement bien adaptés à cette application.


Claude MORDINI
Vice-président de la SECF

 

Lire notamment à ce propos notre information du 6 décembre : « L’ANSM va suspendre 25 médicaments génériques fabriqués en Inde »